La película empieza con una persecución para encontrar a Lord Blackwood, líder de una secta oscura con poderes inexplicables. Holmes y Watson son los primeros en entrar a la cripta donde Blackwood (Mark Strong) realiza un ritual de sacrificio. El dúo llega a tiempo arrestando a Blackwood y salvando a una chica de manos de este luego de una pelea con los guardianes. Dos meses después, Watson invita a Holmes al Royal para presentarle a su prometida, Mary Morstan (Kelly Reilly); luego de que Holmes pruebe sus habilidades de deducción con ella, Watson y Mary se retiran ofendidos (Holmes descubre que ella estuvo casada por "una franca clara en el centro de su dedo"). Acto seguido, Holmes compite en una lucha contra un profesional al que, a pesar de eso, le propina una paliza. Más tarde, Watson arriva a Baker Street, donde tiene un encontrón con Holmes. Finalmente Holmes despierta al día siguiente acosado por Irene Adler (Rachel McAdams) quien le pide que busque a un pigmeo llamado Reordon. La busqueda de dicho personaje viene acompañada de una serie de eventos que hacen del caso uno de los más siniestros que el detective londinense haya enfrentado. En primer lugar, Blackwood, después de ser ejecutado, reaparece como espectro, después de abandonar su tumba, en la que encuentran a Reordon en lugar de Blackwood, ademas de esto, Holmes encuentra pistas sobre las acciones de Reordon y el interes de Irene, y sobre todo de Blackwood, en aquel personaje.
Ambos, junto con un vagabundo llamado Tanner, viajan a la fábrica Nine Elms para rendir cuentas con Blackwood, pero caen en una trampa en el matadero, donde deben salvar a Irene, Watson persigue a Blackwood pero la fábrica explota y todos son heridos. Holmes realiza un ritual pagano para descubrir el método del villano, dando así con la conclusión del asesinato de los miembros del Parlamento, es arrestado y llevado donde un traidor estadounidense llamado Coward. Finalmente Holmes escapa con Watson y Adler y pelean contra los matones de Dredger para desactivar el arma oculta en el Parlamento, lo cual muestra una clara analogía con la Conspiración de la Pólvora. El clímax ocurre en Tower Bridge, donde Holmes mata a Blackwood, tras lo que Irene revela para quién trabajaba, el Profesor Moriarty, del cual Holmes ya conocia su profesión.
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